藥包材質量穩定性要求

《藥品質量生產管理規范（2010年修訂）》第一章第三條規定，“本規范作為質量管理

體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在……確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。”

第二章第六條規定，“企業高層管理人員應當確保實現既定的質量目標，不同層次的人員以及供應商、經銷商應當共同參與并承擔各自的責任。”

其實，藥品質量的持續穩定雖然是對藥品生產質量的要求，也是對直接接觸藥品的包裝材料的生產質量的要求。這是因為藥品質量取決于生產工藝、原輔材料、包裝材料、生產設備、生產環境等多種因素，其中直接接觸藥品的包裝材料是重要因素之一。而且，在《藥品質量生產管理規范（2010年修訂）》中，關于直接接觸藥品的包裝材料的管理與控制要求已經和原輔材料是一樣的了。

為了實現這項要求，制藥企業必定要對責任進行分解，其中藥包材的質量責任主要由藥包材企業承擔。

《藥品質量生產管理規范（2010年修訂）》發布之日，國家食品藥品監督管理局就下發通知：自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業、藥品生產企業新建（改、擴建）車間均應符合《藥品質量生產管理規范（2010年修訂）》的要求?，F有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到《藥品質量生產管理規范（2010年修訂）》的要求。其他類別藥品的生產均應在2015年12月31前達到《藥品質量生產管理規范（2010年修訂）》的要求。

面對國家對藥品生產企業提出的諸多要求，藥包材企業作為藥品生產企業的主要供應商，必須充分認識到藥包材質量穩定性管理的重要性和迫切性，并及時采取措施以滿足這項要求。

目前藥包材企業普遍規模較小，對藥包材質量管理相關理論的研究還不完善，僅局限于

滿足國家食品藥品監督管理局第13號令的審查要求，以此取得注冊證，然后通過GB/T19001質量體系認證，就認為達到了質量穩定性要求。實際上，如果不能按照科學的管理方法對藥包材質量進行穩定性管理，藥包材質量缺陷的發生頻率就很高，這樣就只能依靠價格優勢來搶占市場，給藥品質量的穩定性帶來較大隱患。

控制論分析

ISO/TC176組織發布了質量管理八項原則的第五項為“管理的系統方法”。也就是說企業的質量管理工作要作為一個系統來管理，這樣才能對產品質量的穩定性進行有效控制。而要想達到這個目的，就必須引進控制論。

錢學森指出：“控制論的對象是系統”；“為了實現系統自身的穩定和功能，系統需要取得、使用、保持和傳遞能量、材料和信息，也需要對系統的各個構成部分進行組織”；“控制論研究系統各個部分如何進行組織，以便實現系統的穩定和有目的的行為”。

控制論對系統穩定性的控制主要有三種模型：前饋控制、同期控制和反饋控制（如圖1所示）。

             圖1 控制論對系統穩定性的控制模型

同期控制是指偏差在剛剛發生或發生不久時，就能立即被測定出來，并迅速查明原因和采取糾正行為。例如，當工序檢驗人員發現產品缺陷時，應立即通知生產人員加以調整，將問題消滅在萌芽狀態，以避免嚴重質量事故的發生。

反饋控制是指分析工作的執行結果，然后將結果與控制標準進行比較，當發現已經或即將出現的偏差后，分析其產生的原因以及對未來的可能影響，及時擬定糾正措施并予以實施，以防止偏差的繼續發展或再度發生。例如當客戶投訴時，要及時查明原因并采取措施，以避免問題的再度發生。

因此，藥包材企業在質量管理工作中，只有按照控制論的要求，采取前饋控制、同期控制和反饋控制三種，才能保證藥包材質量的穩定性，進而保證藥品質量的穩定。

實施辦法

1、體系文件的建立

藥包材企業應按照GB/T19001質量管理體系標準，并結合國家藥監局第13號令，建立

文件化的質量體系。體系文件分為三級，即質量手冊、程序文件、作業文件和相關記錄。其中質量手冊是對質量體系作概括表述、闡述及指導質量體系實踐的主要文件，是企業質量管理和質量保證活動應長期遵循的綱領性文件；程序文件是為進行某項活動或過程所規定的途徑而編寫的文件；作業文件在GMP的術語中通常又稱作標準操作程序（SOP），主要是指經批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環境控制、取樣和檢驗等藥品生產活動的通用性文件。

2、變更控制體系的建立

有的藥包材企業認為進行到這一步質量體系就已經建立了，藥品質量就有保障了，就可以高枕無憂了，實則不然。

質量體系在運行過程中，當初制定文件所依據的條件會發生變化，因此按照前饋控制的要求，體系文件也必須隨之進行變更，而且對變更必須進行控制，這樣才能使質量體系文件符合實際情況，避免“兩張皮”現象。在體系運行過程中，還要隨時進行檢查，發現問題及時糾正，實行同期控制。此外，如果體系文件未得到嚴格執行，就會導致偏差的產生，嚴重時甚至會影響產品質量，所以按照反饋控制的要求，必須對偏差進行控制，這樣才能完全實現對產品質量的的穩定性管理。

    因此，按照前饋控制模型，藥包材企業還必須在質量體系當中建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。

3、變更控制流程

所有針對原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件的變更，都必須履行申請、評估、審核、批準的程序以后才能實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。

（1）評估

    評估變更對產品質量的潛在影響。企業可根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應當有科學依據。

（2）審核批準

    與產品質量有關的變更由申請部門提出后，應當經過評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質量管理部門審核批準。有的變更還需要經國家食品藥品監督管理局批準后方可實施。變更實施應當有相應的完整記錄，確保在與變更相關的文件均已修訂以后再實施變更。質量管理部門負責保存所有變更的文件和記錄。

  （3）監控

    改變原輔料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響產品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初的至少三個批次的產品質量進行監控。

按照同期控制模型，藥包材企業應該要求執行人員按規定的標準化程序完成工作，以保證業務處理質量達到控制目標和要求。同期控制要求按照控制的原則進行程序設置，所有的主要業務活動都要建立切實可行的辦理程序。例如，按照生產流程，每道工序的最終點為程序控制點，每道工序的終點的生產者為質量控制者，其對不合格的加工、 不合格的配制有責任也有權提出改正，以使每個人在生產過程中都受到監控。

同期控制可避免業務工作的無章可循、職責不清、相互推諉，有利于及時處理業務、提高工作效率，以及追究有關責任人的責任。

（4）偏差管理

按照反饋控制模型，藥包材企業還必須在質量體系當中建立偏差處理系統，對所有影響產品質量的偏差進行評估和管理。

企業各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。事實上，偏差的產生是不可避免的，因此應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并進行相應記錄，使偏差降至最小。

　　對任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產品生產進行穩定性考察。

任何偏離生產工藝、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門。重大偏差應由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并做好調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。此外，企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。質量管理部門負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。

                                               作者：張軍（江蘇中金瑪泰醫藥包裝有限公司）